Начало эксплуатации завода — 2 мая 1919 года. Тогда на ремонт в сборочный цех были поставлены первые паровозы. Завод назывался Паровозоремонтный. Ремонт паровозов осуществлялся до 1930 года. Всего было отремонтировано 863 паровоза.
В 1931 году завод был преобразован в КЭС — Крекинг-электровозостроительный и в том же году, в рекордно короткий срок (за 3 месяца и 25 дней), выпустил первый советский крекинг-аппарат для нефтехимической промышленности. В те годы предприятие, кроме крекингов, изготавливало узкоколейные паровозы, железнодорожные платформы, промышленные и рудничные электровозы, тюбинги для московского метро, а также много другой продукции.
По просьбе рабочих 8 апреля 1936 года заводу было присвоено имя наркома тяжелой промышленности, и завод стал называться Подольский машиностроительный завод имени Орджоникидзе (ЗиО).
В 1941 году завод прекратил выпуск гражданской продукции (часть оборудования вместе с рабочими была эвакуирована на Урал), а все имеющиеся мощности были переведены на крупносерийное производство для нужд оборонной промышленности. Завод изготавливал корпуса гранат, противотанковые надолбы, ремонтировал танки и орудия, оснащал бронезащитой боевые самолеты ИЛ-2.
В 1942 году, после эвакуации в Подольск Таганрогского котельного завода, на ЗиО стал осуществляться ремонт паровых котлов, а затем, в 1946 году, был изготовлен первый паровой котел с маркой «ЗиО». Заводу принадлежит приоритет в области создания отечественных прямоточных паровых котлов, выпуск которых начался в конце 40-х годов. За 70 лет изготовлено свыше 700 котлоагрегатов различной мощности и параметров для 152 отечественных и зарубежных электростанций общей мощностью свыше 66 млн. кВт, в т.ч. более 16 млн. кВт на экспорт.
С 1952 года, начиная со строительства первой в мире АЭС в г. Обнинске, завод изготавливает наиболее ответственное тепломеханическое оборудование для атомных электростанций. Оборудование с маркой «ЗиО» установлено на всех атомных станциях, построенных в СССР. Зарубежные АЭС с реакторами типа ВВЭР-440 и ВВЭР-1000 также укомплектованы оборудованием завода.
В 1966 году за досрочное выполнение семилетнего плана по производству машин и оборудования предприятие было награждено орденом Ленина, а в 1976 году за заслуги в создании и производстве новой техники – орденом Октябрьской Революции.
В 90-е годы было освоено, впервые в России, производство новой продукции — котлов-утилизаторов для ПГУ, с 1993 года начат выпуск оборудования для газокомпрессорных станций ОАО «Газпром».
С 2000 года завод носит название ОАО «Машиностроительный завод «ЗиО-Подольск».
В 2003 году за выдающиеся заслуги в деле возрождения славных традиций и развития отечественного предпринимательства, связанных с достижением в производственной деятельности, завод удостоен ордена «Слава России».
С 2007 года завод входит в машиностроительный дивизион Госкорпорации «Росатом».
В 2014 году – за большой вклад в развитие атомной отрасли и высокие трудовые достижения завод награжден Почетной грамотой правительства Российской Федерации.
В период с 2014 по 2016 годы «ЗиО-Подольск» обеспечил производство и поставку основного оборудования самой современной в мире судовой реакторной установки «РИТМ-200» для новейшего отечественного универсального атомного головного ледокола ЛК-60Я проекта 22220 «Арктика» и серийных ледоколов «Сибирь» и «Урал» для гражданского атомного флота страны.
В 2017 году изготовлен первый отечественный теплообменный аппарат для низкотемпературной переработки газа.
В 2019 году – за заслуги в развитии атомной промышленности и достигнутые трудовые успехи объявлена благодарность Президента Российской Федерации коллективу предприятия
2020 – 2023 – на «ЗиО-Подольск» впервые в России и мировой практике судостроения реализован комплекс уникальных запатентованных технологических решений, позволивших с «нуля» освоить производство корпусного реакторного оборудования для судостроения. Внедрение данных технологий позволило сократить цикл изготовления реакторного оборудования до 20%.